M463-瘧疾的抗藥性與癌症治療的一些想法

以前在學上學生藥學(pharmacognosy)的時候，有一個生藥給我留下很深的印象。西方的草藥抽出有效成分就成為西藥，瘧疾的藥物奎寧就是一個例子，後來人製造了奎寧的類似物叫做:氯奎寧，氯奎寧後來產生抗藥性，所以用奎寧，奎寧產生抗藥性以後，醫學家發現以前曾經產生抗藥性的氯奎寧竟然又可以用了。我當時的解釋是:

瘧原蟲(引起瘧疾的原生生物)如果要具有對氯奎寧的抗藥性，或許會製造某些蛋白質，製造這些蛋白質會耗能量，這代表他吃的東西有一部分必須用來合成對氯奎寧的抗藥性蛋白以維持對氯奎寧的抗藥性。因此這種對氯奎寧有抗藥性的瘧原蟲和對氯奎寧沒有抗藥性的瘧原蟲生活在一起時，因為所攝取的食物相同，前者因為要維持抗藥性所以必須吃更多食物，兩者攝取食物的能力差不多，因此有抗藥性的存活率就下降，久而久之大多數的瘧原蟲又變成和以前一樣對氯奎寧沒有抗藥性。當時對這個有興趣就是想說是否可以用在癌症治療上面?

有一個親戚得到華氏巨球蛋白血症，以前使用過標靶藥品莫須瘤治療，後來復發後使用另外一種標靶藥品ibritinib治療，這次又復發他要求使用莫須瘤治療，結果沒有效果。抽骨髓的結果發現有標靶的癌細胞全死光了，剩下的都是沒有標靶的。

所謂的標靶藥品他需要把給他打。他之所以副作用沒有化療藥品強是因為他只攻擊有標靶的細胞。譬如某一種癌細胞上面有很多A接受器，我們就可以使用針對A接受器的標靶藥品去攻擊他。所以標靶藥品有效的前提是，你要攻擊的癌細胞上面有標靶可以打，或是有夠多的標靶可以打。但是有例外。

因此標靶藥品的副作用其實就是來自他的藥理機轉，以上面的表現A接受器的癌細胞為例。並不是全身的細胞只有該癌細胞表現A接受器，只不過其他正常的細胞表現的A接受器比較少，但是他們都會受到標靶藥品的攻擊，因為正常細胞表現的A接受器比較少，所以表現出被攻擊的結果就是副作用，自然比起化學療法的副作用小。

之前上過肺癌醫師的課時，醫師有說標靶藥品艾瑞莎對於東方人比較有效；免疫療法PD1抑制劑西方人有效的百分比比較多。他是這樣判斷的:

2018年有測PD-L1 expression(基因表現) level的免疫療法
*PD-L1 level>50%:才建議使用第一線藥品:PD-1I-pembrolizumab
*PD-L1 level<50%:不建議使用，因為這個藥品很貴，剛出來時一年要500萬。

我只有當年2018上課的資料，但是由以上可以看出，如果你夠有錢，PD-L1 level<50%搭配其他的藥品可能效果會比較好。因為這個藥太貴，所以PD-L1 level<50%使用不划算，當年一年要500萬，現在我不清楚。

所以我就很好奇為甚麼氯奎寧有抗藥性後會變成沒有抗藥性，但是癌細胞卻不是呢?我那親戚剩下的癌細胞全部沒有標靶可以打了，解出這個問題或許可以使得癌細胞會他以前怕的藥，延長患者的壽命。

我立刻想到，代表當對氯奎寧會有抗藥性的瘧原蟲大量產生時，怕氯奎寧的瘧原蟲沒有死光。類比到癌症，代表你不能讓怕某一種藥品的癌細胞死光。

但是想到這裡又感覺不對，癌細胞就是怕轉移，所以沒有人不一次把所有的癌細胞盡量殺光的，這樣會增加以後癌細胞轉移的機率。

但是想到這裡又立刻想到一個但書。如果有一種癌症不太會轉移，或許就可以使用這種策略，不要把怕一種藥的癌細胞全部殺光，譬如華氏巨球蛋白血症，在1996年中文版的大羅病理學中，這種癌症不太會轉移，有轉移到肝的例子。不太會轉移是因為他是血癌，血液細胞分化(由受精卵變成某種細胞，譬如表皮細胞)比較完全，所以一般而言血液腫瘤不太會轉移；反之固體腫瘤(肺癌…等大多數的癌症)比較會轉移。

其實也沒修過腫瘤學，只是一些想法。

或許在治療前，抽取患者的骨髓保留一些怕某種標靶的癌細胞，在多次治療產生對該種標靶藥品的抗藥性以後，改用其他的藥品治療完後，計算殘餘的癌細胞數目，在脊髓注入之前抽出的怕某種標靶的癌細胞，讓有抗藥性和沒有抗藥性的癌細胞進行生存競爭，如果計算的比例正確，讓注入的怕標靶的癌細胞取得競爭優勢而佔大多數，或許下次治療又可以使用之前已經產生抗藥性的標靶藥品。

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202005121641